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HATU簡介
2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU，圖1)是一種高效的脲正離子型多肽縮合試劑，由于氮原子的鄰位基團(tuán)效應(yīng)，其活性優(yōu)于基于HOBt系列縮合試劑（HBTU、TBTU）。HATU廣泛用于固液相多肽合成中，是酰胺鍵構(gòu)筑的核心試劑之一，其高效，低消旋能力同樣在藥物合成領(lǐng)域發(fā)揮了巨大作用。值得注意的是，研究證實(shí)，HATU不具備細(xì)胞致突變性，表現(xiàn)出更高的生物安全性。除此之外，HATU在構(gòu)建二酰胺、環(huán)內(nèi)酰胺以及芳基苯并咪唑等結(jié)構(gòu)單元中均具備優(yōu)異的性能。
圖1 HATU結(jié)構(gòu)式
HATU應(yīng)用
1. HATU介導(dǎo)的酰胺成鍵反應(yīng)
HATU是一種高效的縮合試劑，其作用機(jī)制同TBTU、HBTU，通過形成羧酸活性酯，進(jìn)而在親核試劑的進(jìn)攻下，得到酰胺化合物（圖2），尤其適用于大位阻的底物，并能有效抑制手性中心的消旋化。Behera團(tuán)隊(duì)在嗜酸菌素A-C的合成研究中，系統(tǒng)考察了諸如PyBOP，T3P，DCC等縮合試劑對關(guān)鍵片段三肽偶聯(lián)的影響，發(fā)現(xiàn)僅有HATU能夠得到立體選擇性很高的產(chǎn)物（圖3），充分展現(xiàn)了其在復(fù)雜多肽合成中的技術(shù)優(yōu)勢。
圖2 HATU介導(dǎo)的酰胺成鍵反應(yīng)
圖3 HATU介導(dǎo)手性三肽的合成
2. HATU促進(jìn)一鍋法制備二酰胺的合成策略
Pednekar團(tuán)隊(duì)創(chuàng)新性的開發(fā)了一種在溫和條件下，HATU驅(qū)動二元羧酸與胺類化合物一鍋法形成二酰胺的合成策略，成功實(shí)現(xiàn)雙酰胺化的構(gòu)建。此法具有很高的底物普適性，適合多種二元芳香/脂肪族羧酸，合成收率在70%以上，為多元酰胺化的合成提供了新的方案。
圖4 HATU驅(qū)動一鍋法合成二酰胺
3. HATU促進(jìn)環(huán)內(nèi)酰胺的構(gòu)建
Magriotis團(tuán)隊(duì)建立了一種HATU介導(dǎo)的β-內(nèi)酰胺立體選擇性的合成新策略。該體系通過HATU與羧酸形成活性酯，然后在手性異硫脲催化劑和堿的作用下形成烯醇負(fù)離子，最后與亞胺反應(yīng)生成β-內(nèi)酰胺，其ee%值達(dá)96%。高效的β-內(nèi)酰胺合成方法為后續(xù)藥物合成和多功能手性分子構(gòu)建提供了新的思路。
圖5 HATU促進(jìn)內(nèi)酰胺骨架的構(gòu)建
4. HATU促進(jìn)芳基苯并咪唑的合成
針對藥物分子中常見的苯并咪唑類結(jié)構(gòu)單元，Ameta團(tuán)隊(duì)開了一種經(jīng)由HATU/HOBt體系一鍋法高效合成N-甲基苯并咪唑衍生物的策略（圖7）。此方法通過HATU和HOBt將N-甲基鄰苯二胺和芳香羧酸構(gòu)建N-甲基苯并咪唑骨架，適用于多種芳香羧酸。值得注意的是，雜芳胺、其他N-烷基取代的鄰苯二胺等胺類底物受限，不能得到相應(yīng)的苯并咪唑衍生物。
圖6 HATU介導(dǎo)芳基苯并咪唑的合成
綜上所述，HATU是一種功能強(qiáng)大的多肽合成試劑，具有高效，優(yōu)異的立體選擇性等優(yōu)勢，在多肽合成和藥物化學(xué)領(lǐng)域具有舉足輕重的地位。
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